Переезд в 1931 году в Монтевидео положил начало плодотворной деятельности Санторсолы в Уругвае. Он начал работать в Симфоническом оркестре SODRE, играть в квартете, дирижировать спектаклями оперы и балета. В 1942—1943 годах Санторсола дирижировал оркестрами Аргентины и Бразилии. Стал основателем оркестра и квартета Уругвайской ассоциации художественной культуры, получившего позже имя Эриха Клайбера. В целях подготовки новых поколений уругвайских музыкантов совместно с Сарой Бур- дильон основал в 1931 году Нормальную школу музыки, из которой с годами вышло много высокопрофессиональных музыкантов. Музыкальная деятельность Санторсолы нашла международное признание: в 1971 и 1975 годах он дал ряд мастер-классов в США и Европе.

Призвание к композиции Санторсоло почувствовал рано, уже в 11-летнем возрасте сочинил увертюру для оркестра. Начальный период творчества Санторсолы (1926—1944) отмечен определенным влиянием бразильской народной музыки. Среди сочинений этого периода — «Романс» (1926) и «Империя бурлески» для скрипки и фортепиано, за которую был удостоен премии журнала «Ариэль». Затем последовали Концерт для скрипки, альта, хора и оркестра (1933), «Агония» (1937) для контральто и оркестра и наиболее значительное произведение этого периода — Концертино для гитары и оркестра (1943). Период между 1945 и 1961 годами отмечен становлением Санторсолы уже как уругвайского композитора. Появляются Симфония для струнных инструментов (1957), «Креольская рапсодия» (1960), два симфонических этюда, ряд ка- мерно-ансамблевых произведений, несколько оригинальных пьес для гитары.