Свою профессиональную подготовку Санта Крус получил вначале в Сантьяго, где он изучал гармонию и контрапункт под руководством Энрике Соро, а затем в Мадриде, где занимался композицией и инструментовкой у Конрадо дель Кампо. Санта Крус был профессором композиции и истории музыки в Национальной консерватории в Сантьяго, деканом факультета изящных искусств (1932—1948) и факультета музыкального искусства и музыковедения Чилийского университета (1948—1953), основателем и руководителем «Общества Баха» (1924), основателем (совместно с Армандо Карвахалем) Национальной ассоциации чилийских композиторов (1935), президентом Института распространения музыкальной культуры (со дня основания в 1940 году), одним из основателей «Чилийского музыкального журнала» (1945) и Института музыковедения (1946), организатором фестивалей и конкурсов чилийской музыки (с 1948 года), вице-президентом (1953— 1955) и президентом (1955—1958) Международного общества музыкального воспитания. Доминго Санта Крус — лауреат Национальной премии искусств и многих других национальных и зарубежных премий. Основное отличие Санта Круса от современных ему латиноамериканских композиторов состояло в том, что он уже в самых ранних сочинениях «пере-шагнул» через этапы цитирования, обработки и перевоссоздания фольклора, найдя глубоко индивидуализированные и отмеченные чертами зрелости спо-собы самовыражения.